Después de su ultimo viaje de colón a las Indias, estaba enfermo y no lo dejaron que lo entrevistara la reyna Isabel la Católica, quien también estaba enferma ymurió poco después el día 26 de noviembre de 1504.
Se dice que perdió todo el apoyo económico que tenia, en sus últimos meses de su vida se dedico a recuperar los privilegios que había obtenidopor las tierras que había descubierto al morir la reyna se queda sin apoyo del rey Fernando el Católico.
Se murió el día 20 de mayo de 1506 en la ciudad de Valladolid, España a causa de Artritis. Murió creyendo que aquellas tierras que había descubiertoeran las indias e ignorando que había iniciado el des cubrimiento de un nuevo mundo que hasta entonces era desconocido para todos lo europeos.
Los restos reposan en la Catedral de Sevilla
