Roosevelt rompió la política aislacionista. Estados Unidos se unió a la Organización Internacional del Trabajo en 1934, pero el presidente estadounidense no tuvo la oportunidad de unirse a la Corte Internacional de Justicia. Reconoció a la Unión Soviética en 1933 y evitó una repetición del intervencionismo militar en América Latina (política de buena vecindad).
Renunció al derecho de invadir la isla de Cuba previsto en la Enmienda Platt de 1901 y al protectorado de Haití. En la Octava Conferencia Panamericana de 1938, Estados Unidos prometió la independencia de Filipinas en 1944.La Ley de Neutralidad fue modificada en 1937 y se levantó la prohibición de vender o suministrar armas a países en guerra. Se crearon las condiciones para el suministro de armas a países que se oponen a Alemania y Japón.
El fin de la política de neutralidad de Estados Unidos se anunció en el discurso de cuarentena de octubre de 1937 en Chicago. Roosevelt declaró que una epidemia mundial de violencia impedía la neutralidad y ordenó el rearme a partir de 1938.
En noviembre de 1940 se estableció el Consejo de Defensa Nacional; En enero de 1941, Roosevelt declaró las “cuatro libertades”: expresión, culto, lucha contra la pobreza y lucha contra el miedo. En marzo de 1941 se aprobó la Ley de Crédito y Arrendamiento, que permitía el envío de material de guerra a los aliados sin pago por adelantado.
