Lamentablemente, Cuitláhuac murió como consecuencia de la epidemia de viruela negra, enfermedad entre la población indígena por varios esclavos traídos por los conquistadores, la cual poblados enteros, disminuyendo seriamente la capacidad de combate del ejército mexica, ya que facilito la conquista por parte de los españoles.
Cuauhtémoc tomó el mando y Hernán Cortés, recuperado de su derrota y con el apoyo de los tlaxcaltecas, dio inicio a un prolongado sitio capital mexica. Para lograrlo, Cortés mandó reconstruir 13 bergantines, utilizándola que había desmantelado en Veracruz Reunió un numeroso ejército con aliados indígenas y dio paso a su lucha de septiembre de 1520 a agosto de Su estrategia se basó en destruir las guarniciones mexicas, al circundar México-Tenochtitlan a través de la zona lacustre Con esa finalidad, Cortés trasladó sus embarcaciones al lago de Texcoco, ya que mientras sus tropas rodearon los lagos del valle de México.
También dio un intento fallido de entrar por Tacuba provocando que en el mes de mayo de Cortés dividió al ejército español en tres destacamentos, Pedro de Alvarado, Texcoco, Cristóbal de Olid siguió rumbo a Iztapalapa y Gonzalo de Sandoval se dirigió primero a Iztapalapa, venció una guarnición mexica en Malinalco regresó a Tepeyac
Por las calzadas de Tacuba, Iztapalapa y Tepeyac emprendieron el avance del ejército invasor, mientras Hernán Cortés capitaneaba las embarcaciones desde la capital. Pese a la resistencia de los mexicas, con las que intentaban combatir españoles, no pudieron enfrentar la embestida de los bergantines.
En tierra, al paso del ejército español, las casas fueron quemadas, los puentes quedaron destruidos y el suministro de víveres interrumpido. Los combates fueron tan cruentos y la defensa tan aguerrida, que hicieron que los españoles que quedarían sitiados al interior de la ciudad.
Tras continuos e intensos combates, a principios de agosto la ciudad estaba destruida, daba en pie Tlatelolco, donde Cuauhtémoc se pertrechó con un grupo de seguidores para rendirse. Después de tres meses de sitio, cayó prisionero y México-Tenochtitlan quedó en poder de los españoles.
